Estudo com 10 mil mulheres aponta exame de sangue que detecta câncer precocemente

Um grande estudo publicado nesta terça-feira (28) pela revista Science mostrou que é possível detectar precocemente diversos tipos de câncer com base em exames de sangue, descobrir onde exatamente os tumores estão a partir de exames de imagem e tratá-los antes que eles progridam para estágios mais agressivos.

A identificação do câncer ainda nos estágios iniciais é, depois da cura, talvez o maior desejo de pacientes e oncologistas. A maior parte das pessoas que morrem de câncer descobre a doença já em estágio avançado, etapa em que os tratamentos são menos efetivos (como algumas quimioterapias) ou não podem ser empregados (como cirurgias).

Foram recrutadas para o estudo 10 mil mulheres entre 65 e 75 anos residentes nos EUA. Essa é a faixa etária em que a ocorrência de câncer já é razoavelmente alta (em jovens haveria grande proporção de exames falsos-positivos). Não foram recrutadas pacientes mais velhas para que um eventual tratamento pudesse trazer mais benefícios do que malefícios.

O motivo de restringir a análise ao sexo feminino é que ainda não existem exames de rastreamento capaz de detectar precocemente o câncer de ovário (no fim das contas, seis pacientes com exatamente com esse tipo de tumor foram identificadas graças ao teste).

Além disso, essa faixa etária também costuma acumular comorbidades como obesidade, pressão alta e diabetes, o que torna o desafio da busca por tumores algo mais próximo do que se encontraria no mundo real, onde as doenças se misturam e atrapalham o desempenho dos métodos diagnósticos.

O exame de sangue, batizado de Detect-A, consiste em uma análise de nove proteínas, chamadas de marcadores tumorais por serem produzidas por células cancerosas, e 16 genes que rotineiramente estão envolvidos na transformação (ou malignização) de células saudáveis. Um desses genes, por exemplo, é o p53, conhecido por sua função de controlar a divisão celular.

Quando o gene acumula mutações, a probabilidade de surgir um tumor aumenta.

"Atualmente já é possível confirmar o diagnóstico e acompanhar a evolução de algumas neoplasias através de exame de sangue (a chamada biópsia líquida), estratégia utilizada em alguns países como os EUA para monitorar tumores como pulmão, mama, próstata e intestino. Porém, o exame ainda não é capaz de detectar a doença em estádios iniciais, quando a quantidade de material genético do câncer no sangue é mínima", afirma Fernando Maluf, diretor de oncologia clínica da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

No protocolo adotado, as pacientes que apresentaram alterações no primeiro exame de sangue (490) foram submetidas a uma segunda análise, a fim de identificar se a mesma inconformidade permanecia. Não é incomum que essas proteínas estejam anormais ou que mutações no chamado DNA circulante se deem em pessoas saudáveis.

Depois da segunda rodada de exames, foram descartados casos em que a anormalidade não se repetiu (142) ou que se devia a mutações que, na verdade, estavam presentes em algumas células brancas do sangue (214), o que minimiza a chance de ela ter refletir a presença de um tumor. Ainda assim, três casos de câncer foram encontrados neste último grupo por outras formas que não o protocolo do estudo.

Os casos em que houve repetição da alteração foram analisados por um comitê multidisciplinar que buscou explicações – consequências de doenças crônicas, por exemplo. Restaram, assim, 134 pacientes consideradas "positivas" pelo exame de sangue.

Cento e vinte sete pacientes foram indicadas para passar por exames de imagem, como a PET-CT (tomografia computadorizada por emissão de pósitron), um exame muito comum na prática oncológica que é capaz apontar, em boa parte dos casos, onde exatamente está o tumor no organismo.

"Ao detectar a assinatura genética do câncer no sangue, temos que saber onde está o câncer para conseguir operar. O método avaliado aqui foi o PET-CT, que para ser positivo precisa requer um tamanho mínimo do tumor de mais ou menos 8 mm. Esse tamanho, apesar de pequeno, pode representar milhões de células malignas", afirma o oncologista Mauro Zukin, da Oncologia D'Or.

Após os exames de imagem, 63 casos foram descartados e 64 tinham imagem compatível com câncer. No fim das contas, 26 pacientes entre os positivos do exame de sangue de fato tinham a doença. A razão entre esse número e o total de positivos (134) representa o VPP (valor preditivo positivo), ou seja, 19,4%. Se considerada a etapa dos exames de imagem, o VPP sobe para 40,6%, um valor relativamente alto para os padrões oncológicos.

O que poderia ser melhor é a sensibilidade, ou seja a taxa de positivos verdadeiros em relação à soma desses casos com os falsos-negativos, de 27,1%, diz Paulo Campregher hematologista e patologista clínico do hospital Albert Einstein e associado da SBPC/ML (Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial). Em combinação com métodos de rastreamento convencionais, contudo, essa sensibilidade cresce consideravelmente, afirma o hematologista.

Outro índice do qual os pesquisadores se orgulham é a "especificidade", ou seja, a capacidade de rotular corretamente como negativo um caso de pessoa sem a doença, que ficou em 99,6% após todo o protocolo (exames de sangue + teste de imagem). "É um pré-requisito para exames de rastreamento que a especificidade seja alta", diz Campregher. O problema é que, como os pacientes foram acompanhados apenas por um ano, esse valor deve cair ao longo do tempo.

A vantagem de a especificidade ser alta é que, menos pessoas são expostas desnecessariamente e riscos como o da radiação da tomografia ou aos que são inerentes a procedimentos cirúrgicos, como infecções, além de não sofrerem com o estresse de um diagnóstico oncológico incorreto.

"Um teste positivo pode gerar transtornos e ansiedade desnecessários; em caso de teste negativo, gerar uma falsa sensação de segurança. Como o teste é um retrato daquele momento, e o risco pode mudar com o passar do tempo não se deve abandonar os exames de rastreamento indicados por organizações como o Ministério da Saúde com base em resultado negativo", diz Fernando Maluf.

Entre os cânceres identificados estão nove de pulmão, seis de ovário e dois colorretais (veja no infográfico). Dezessete (65%) dos cânceres identificadas eram locais ou regionais, ou seja, não eram avançados e tinham alta chance de cura.

"Este estudo é um momento seminal na triagem do câncer que avança em todo o campo", disse em comunicado Christoph Lengauer, co-fundador e diretor de inovação da Thrive, empresa responsável pelo exame de sangue, e um dos autores do estudo.

"Pela primeira vez, um exame de sangue foi utilizado em um ambiente real e foi capaz de duplicar o número de cânceres identificados pela primeira vez por métodos de triagem. Aprendemos que ele pode ser complementar à triagem padrão de atendimento existente ferramentas e um benefício significativo para detectar muitos tipos de câncer, como ovário, apêndice e rim, que não possuem nenhuma modalidade de rastreamento atual", afirma Lengauer.

Uma das preocupações dos pesquisadores tinha a ver com a maneira de falar com as pacientes: era necessário explicar a elas não só que um resultado positivo não significava necessariamente câncer mas também que um resultado negativo não implica ausência da doença.

Ao todo foram 96 casos de câncer no período de um ano: 26 detectados corretamente pelo exame de sangue, 24 por rastreamento convencional (como mamografias e colonoscopias) e 46 que "escaparam" e que só foram diagnosticados, por exemplo, após o surgimento de sintomas.

Segundo os autores, o grande objetivo é que o Detect-A sirva de complemento para as formas convencionais de rastreamento –capazes de detectar alterações pré-cancerosas, o que não acontece com o exame de sangue– e seja capaz de enxergar esses casos invisíveis. Para isso, enumeram, é necessário que o tempo de análise seja abreviado (ao longo do estudo, muitas análises demoraram meses para ficar prontas) e que em vez de dois exames de sangue, apenas uma etapa seja o suficiente para que a investigação siga adiante.

A melhora de performance do teste pode se dar pela combinação com outras análises, como as que investigam alterações epigenéticas (que não buscam alterações propriamente na sequência genética, mas que modificam o funcionamento dos genes). Outra opção, que vem sendo explorada por outros grupos, é usar aprendizado de máquina (inteligência artificial) para que o teste seja mais assertivo na hora de classificar um caso como positivo ou negativo.

A pesquisa deve continuar acompanhando as pacientes até totalizar um período de cinco anos, afirmam os cientistas. Também devem ser expandidos os testes para contemplar a diversidade étnica e homens também devem ser incluídos em etapas futuras.

"É um sonho antigo na oncologia fazer um simples exame de sangue para saber se uma pessoa tem um câncer ou não. Esse exame parece útil, mas precisa de validação. Se os resultados forem confirmados, ele irá se tornar uma nova rotina na medicina", afirma Antonio Carlos Buzaid, membro do comitê gestor do centro de oncologia do hospital Albert Einstein e diretor geral do centro oncológico da Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Conduziram a pesquisa dezenas de pesquisadores de instituições americanas como a Universidade Johns Hopkins, a Geisinger Health (prestadora americana de serviços de saúde), Universidade Emory e Thrive Earlier Detection Corp.